Een kwaadaardig gezwel bestaat niet alleen uit kankercellen. Talrijke ‘normale’ cellen van de patiënt maken deel uit van een tumor en communiceren met de kankercel. Deze normale cellen hebben geen genafwijkingen die hen tot kankercel zouden maken. De kankercel haalt wel vaak zijn voordeel uit de begeleidende normale cellen in een gezwel. Zo zijn er bloedvaten voor voeding en zuurstof voor de kankercel en is er het steunweefsel waarin kankercellen groeien. Zowel de bloedvaten als het steunweefsel zijn opgebouwd uit normale, op zich niet-kwaadaardige cellen. Er is daarenboven een heel actieve communicatie tussen kankercellen en normale cellen. Het verbreken of veranderen van deze communicatie wordt beschouwd als een belangrijke nieuwe vorm van behandeling van kanker.

Hoe kankercellen met omgevende normale cellen ‘praten’ verschilt van tumor tot tumor. Het resultaat van deze communicatie geeft inderdaad aanleiding tot verschillende patronen waarop een tumor groeit. Die patronen kunnen we waarnemen wanneer we met een microscoop naar de tumoren kijken. De onderzoeksgroep van het Oncologisch Centrum GZA bestudeert al verschillende decennia de groeipatronen van levermetastasen en longmetastasen. De belangrijkste verantwoording van deze studie is de waarneming dat het nog steeds niet eenvoudig is om patiënten met kanker doeltreffend te behandelen wanneer er zich metastasen, of uitzaaiingen, hebben ontwikkeld.

Het doel van het onderzoek naar de communicatie tussen kankercellen en normale cellen in lever- en longmetastasen is een betere behandeling van patiënten met uitgezaaide ziekte. De onderzoekers van GZA proberen deze communicatie te begrijpen door de studie van lever- en longmetastasen die door de chirurg werden verwijderd. Deze studie is een voorbeeld van onderzoek waarbij waarnemingen bij de patiënt worden onderzocht en verklaard in het laboratorium, wat dan weer leidt tot verbetering van de zorg voor de patiënt. Men noemt dit ‘vertalend’ of ‘translationeel’ onderzoek. Ondertussen wordt er veel kennis over het biologisch gedrag van uitzaaiingen en kwaadaardige tumoren in het algemeen vergaard.

De onderzoekers van het Oncologisch Centrum GZA hebben van 2001 tot 2004, gebruikmakend van de microscoop, verschillende groeipatronen van levermetastasen beschreven. Het baanbrekende van deze waarneming was dat werd aangetoond dat de verschillende groeipatronen weergeven hoe de tumor aan de nodige bloedvaten geraakt in de lever. Op dat moment waren de meeste kankeronderzoekers ervan overtuigd dat er steeds nieuwe bloedvaten werden gevormd om een tumor van voeding en zuurstof te voorzien. In één van de groeipatronen van levermetastasen is de communicatie van de kankercel met de omgevende normale cellen echter zodanig dat er net geen nieuwe bloedvaten worden gevormd, maar dat de kankercel de bestaande bloedvaten van de lever hergebruikt voor eigen voordeel. Dat dit, vanuit het standpunt van de kankercel, een ‘verstandige’ keuze is, bewijst het agressieve karakter van dit type van metastasen.

Het onderzoektraject van de afgelopen 20 jaar dat volgde op deze waarneming wordt hieronder beschreven en heeft in 2016 tot 2019 geleid tot wetenschappelijke publicaties in toptijdschriften in het vakgebied van kankeronderzoek zoals Nature Medicine, Nature Reviews Cancer en Nature Reviews Clinical Oncology, alle behorende tot het befaamde Nature portfolio. Sindsdien zit dit onderzoek in een stroomversnelling en werd de nationale en internationale samenwerking erg uitgebreid.

In 2012 werd een studie gepubliceerd waarin het team van GZA de klinische waarde van de groeipatronen van levermetastasen beschreef. Patiënten die een heelkundige ingreep ondergaan om levermetastasen van dikke darmkanker te laten verwijderen, hebben een gunstigere prognose wanneer deze metastasen een welbepaald groeipatroon hebben, het ‘desmoplastische’ groeipatroon. Rond die tijd werd ook een internationaal consortium opgericht om het onderzoek naar levermetastasen verder te stimuleren: het internationale ‘Liver Metastasis Research Network’. Het team van het Oncologisch Centrum GZA is een van de ‘founding fathers’ van dit actieve netwerk met een jaarlijkse bijeenkomst en talrijke samenwerkingsverbanden. Een eerste belangrijke publicatie van dit netwerk was een overzichtsartikel over de biologie van levermetastasen in het befaamde wetenschappelijke tijdschrift ‘Cancer Research’. In deze publicatie wordt het belang van de groeipatronen van levermetastasen voor het ziekteverloop benadrukt en wordt aangedrongen op het uitvoeren van studies die ons moeten leren waarom een metastase in de lever in sommige patiënten volgens het ene en in andere patiënten volgens het andere patroon groeit. Indien we dit begrijpen, kunnen we wellicht behandelingen bedenken die patiënten met levermetastasen helpen.

In 2016 werd, na een samenwerking van enkele jaren met een onderzoeksgroep in het Institute of Cancer Research te Londen, een baanbrekende studie gepubliceerd in Nature Medicine. Deze studie toonde zowel bij patiënten met dikke darmkanker als in een proefdiermodel aan dat levermetastasen met een groeipatroon zonder vorming van nieuwe bloedvaten (dus zonder ‘angiogenese’ en met gebruik van bestaande bloedvaten van de lever) niet verkleinen na een behandeling met chemotherapie gecombineerd met een angiogenese-remmer. Een van de belangrijke eigenschappen van dit therapieresistente groeipatroon bleek de beweeglijkheid van de kankercellen te zijn. Deze bevinding is een belangrijke eerste stap om de biologische verschillen tussen de groeipatronen van levermetastasen te verklaren. De publicatie in Nature Medicine werd inmiddels meer dan 100 maal geciteerd in publicaties van andere onderzoeksgroepen wereldwijd en draagt dus bij aan het verruimen van de kennis over de groei van levermetastasen.

In 2016 werd, in samenwerking met het team van Robert Kerbel (Toronto, Canada), een van de grondleggers van het angiogenese-onderzoek, een gelijkaardig bevinding beschreven in een diermodel van primaire leverkanker (‘hepatocellulair carcinoom’). In dit model leidde een anti-angiogene behandeling tot het resistente groeipatroon en niet tot genezing. Recent heeft het team van het Oncologisch Centrum GZA in samenwerking met een onderzoeksgroep in het Erasmus University Medical Center te Rotterdam deze bevinding kunnen bevestigen in een grote groep van patiënten met een primaire levertumor. Dit wil zeggen dat de groeipatronen niet enkel van belang zijn voor het verloop van de ziekte bij patiënten met uitzaaiingen in de lever, maar ook voor patiënten met een primaire levertumor.

In 2017 werden richtlijnen gepubliceerd voor pathologen-anatoom om de groeipatronen van levermetastasen op ondubbelzinnige wijze te herkennen na heelkundige verwijdering van levermetastasen. De onderzoekers van het Oncologisch Centrum GZA waren de drijvende kracht achter het uitwerken van deze richtlijnen. De publicatie gaat uit van het internationale Liver Metastasis Research Network en heeft ervoor gezorgd dat alle studies uitgevoerd na deze publicatie eenzelfde methode hebben gebruikt om de groeipatronen te bepalen. Dit is van groot belang voor de vergelijkbaarheid van studies en de correcte interpretatie van de resultaten. Een update van deze richtlijnen is in de maak.

Na toepassing van de richtlijnen, werd in 2019 in samenwerking met het team uit Rotterdam (Erasmus University Medical Center) de prognostische waarde van de groeipatronen van levermetastasen bevestigd in een zeer grote groep van meer dan 700 patiënten met levermetastasen van dikke darmkanker.

Inmiddels hebben de onderzoekers van GZA het prognostische belang van de groeipatronen ook kunnen aantonen bij patiënten met levermetastasen van melanoom en van borstkanker. De potentiële impact van het beter begrijpen van de groeipatronen is dus groot en niet beperkt tot een welbepaalde kankertype. Dit heeft het team van onderzoekers van het Oncologisch Centrum GZA gesterkt in de ambitie om de biologie van deze groeipatronen te achterhalen.  Concreet betekent dit dat de interactie van de kankercel die via de bloedbaan in de lever aankomt met de cellen van de lever moet worden begrepen. Een belangrijk inzicht hieromtrent werd verkregen na samenwerking met onderzoekers van McGill University (Montréal, Canada). De manier waarop kankercellen contact maken met levercellen (of hepatocyten) blijkt af te hangen van het groeipatroon. In het agressieve, niet-angiogene groeipatroon nemen kankercellen de plaats in van levercellen na contact via een molecule op de buitenzijde van de kankercel, claudine-2. Deze bevinding biedt perspectieven voor het ontwikkelen van een behandeling van patiënten met levermetastasen met dit agressieve, ‘vervangende’ groeipatroon.

Een andere interactiepartner van de kankercellen in de lever is de immuuncel. De immuuncellen zorgen voor een afweerreactie tegen kankercellen. Kwaadaardige tumoren omzeilen deze afweerreactie. De onderzoekers van GZA hebben in verschillende studies aangetoond dat er een groot verschil is tussen het gunstige, desmoplastische groeipatroon en het ongunstige, vervangende groeipatroon van levermetastasen wanneer het gaat om type en aantal van immuuncellen in en rond deze metastasen. Zo zijn er in en rond metastasen met een vervangend groeipatroon zeer weinig immuuncellen terwijl er in het desmoplastische groeipatroon weinig immuuncellen in de metastase, maar wel veel immuuncellen rond de metastase te vinden zijn. Dit heeft wellicht een effect op de werking van immuuntherapie, een moderne vorm van kankerbehandeling die het immuunsysteem tracht te activeren om de tumorcellen aan te vallen. Artsen merken inderdaad dat deze behandeling zeer goed werkt bij sommige patiënten terwijl ze faalt bij andere patiënten. De onderzoeksgroep van het Oncologisch Centrum GZA breidt dit onderzoek nu verder uit in samenwerking met teams van KU Leuven en VIB.

De volgende stappen in het onderzoek naar de communicatie tussen de kankercel en zijn omgeving zijn gericht op twee belangrijke doelen. Het eerste doel is de toepassing van de kennis van de groeipatronen van levermetastasen in de klinische praktijk. Om dit mogelijk te maken wordt getracht om klinische studies te ontwerpen die patiënten een aan het groeipatroon van hun levermetastasen aangepaste behandeling geven of net de invloed van het groeipatroon op een behandeling trachten te bepalen. Om dit te verwezenlijken zou het goed zijn om het groeipatroon te kennen alvorens heelkunde gebeurt. Daarom wordt nu onderzoek uitgevoerd naar de mogelijkheid om de groeipatronen te herkennen met behulp van medische beeldvorming (CT en MRI) en artificiële intelligentie, zowel bij patiënten als in diermodellen.

Een eerste studie was veelbelovend en werd gepubliceerd in samenwerking met het team van Rotterdam. Een tweede doel van het lopende onderzoek is om een duidelijk inzicht te krijgen in de biologische verschillen tussen de groeipatronen. Dit is alleen maar mogelijk door toepassing van performante technologie en daarom is er samenwerking met het Science for Life Laboratory (SciLifeLab) in Sweden, het VIB aan KU Leuven en KU Leuven voor respectievelijk in situ RNA-sequenering, in vivo microscopie en single cell RNA-sequenering/multiplex immuunhistochemie. Deze samenwerkingen laten toe om de communicatie tussen kankercellen en normale cellen van de lever op de meest efficiënte en onbevooroordeelde wijze te bestuderen, zowel in metastasen bij de patiënt als in proefdiermodellen. De studies met deze partners zijn opgestart.

– KU Leuven, Leuven, België
– VIB – KU Leuven, Leuven, België
– Ghent University, Gent, België
– Instituut Jules Bordet, Brussel, België
– University of Antwerp, Antwerpen, België
– Erasmus University Medical Center, Rotterdam, Nederland
– Insitut Curie, Parijs, Frankrijk
– SciLifeLab, Solna, Zweden
– McGill University, Montréal, Canada

Vermeulen PB, Colpaert C, Salgado R, Royers R, Hellemans H, Van Den Heuvel E, Goovaerts G, Dirix LY, Van Marck E. Liver metastases from colorectal adenocarcinomas grow in three patterns with different angiogenesis and desmoplasia. J Pathol. 2001 Oct;195(3):336-42. doi: 10.1002/path.966. PMID: 11673831.

Stessels F, Van den Eynden G, Van der Auwera I, Salgado R, Van den Heuvel E, Harris AL, Jackson DG, Colpaert CG, van Marck EA, Dirix LY, Vermeulen PB. Breast adenocarcinoma liver metastases, in contrast to colorectal cancer liver metastases, display a non-angiogenic growth pattern that preserves the stroma and lacks hypoxia. Br J Cancer. 2004 Apr 5;90(7):1429-36. doi: 10.1038/sj.bjc.6601727. PMID: 15054467; PMCID: PMC2409675.

Van den Eynden GG, Van Laere SJ, Van der Auwera I, Trinh XB, Van Marck EA, Dirix LY, Vermeulen PB. Two distinct expression patterns of urokinase, urokinase receptor and plasminogen activator inhibitor-1 in colon cancer liver metastases. Int J Cancer. 2009 Sep 15;125(6):1494-6. doi: 10.1002/ijc.24524. PMID: 19536843.

Van den Eynden GG, Bird NC, Majeed AW, Van Laere S, Dirix LY, Vermeulen PB. The histological growth pattern of colorectal cancer liver metastases has prognostic value. Clin Exp Metastasis. 2012 Aug;29(6):541-9. doi: 10.1007/s10585-012-9469-1. Epub 2012 Apr 3. PMID: 22476470.

Eefsen RL, Van den Eynden GG, Høyer-Hansen G, Brodt P, Laerum OD, Vermeulen PB, Christensen IJ, Wettergren A, Federspiel B, Willemoe GL, Vainer B, Osterlind K, Illemann M. Histopathological growth pattern, proteolysis and angiogenesis in chemonaive patients resected for multiple colorectal liver metastases. J Oncol. 2012;2012:907971. doi: 10.1155/2012/907971. Epub 2012 Aug 2. PMID: 22919385; PMCID: PMC3419438.

Van den Eynden GG, Majeed AW, Illemann M, Vermeulen PB, Bird NC, Høyer-Hansen G, Eefsen RL, Reynolds AR, Brodt P. The multifaceted role of the microenvironment in liver metastasis: biology and clinical implications. Cancer Res. 2013 Apr 1;73(7):2031-43. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-3931. Epub 2013 Mar 27. PMID: 23536564.

Van den Eynden GG, van Dam PJ, Stroobants S, Dirix L, Vermeulen P; Liver Metastasis Research Network. Histopathological evaluation of resected colorectal cancer liver metastases: what should be done? Histopathology. 2014 Jan;64(2):315-6. doi: 10.1111/his.12259. Epub 2013 Nov 6. PMID: 24330151.

Eefsen RL, Engelholm L, Alpizar-Alpizar W, Van den Eynden GG, Vermeulen PB, Christensen IJ, Laerum OD, Rolff HC, Høyer-Hansen G, Vainer B, Osterlind K, Illemann M. Inflammation and uPAR-Expression in Colorectal Liver Metastases in Relation to Growth Pattern and Neo-adjuvant Therapy. Cancer Microenviron. 2015 Aug;8(2):93-100. doi: 10.1007/s12307-015-0172-z. Epub 2015 Aug 14. PMID: 26268716; PMCID: PMC4542827.

Kuczynski EA, Yin M, Bar-Zion A, Lee CR, Butz H, Man S, Daley F, Vermeulen PB, Yousef GM, Foster FS, Reynolds AR, Kerbel RS. Co-option of Liver Vessels and Not Sprouting Angiogenesis Drives Acquired Sorafenib Resistance in Hepatocellular Carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2016 Apr 8;108(8):djw030. doi: 10.1093/jnci/djw030. PMID: 27059374; PMCID: PMC5017954.

van der Stok EP, Smid M, Sieuwerts AM, Vermeulen PB, Sleijfer S, Ayez N, Grünhagen DJ, Martens JW, Verhoef C. mRNA expression profiles of colorectal liver metastases as a novel biomarker for early recurrence after partial hepatectomy. Mol Oncol. 2016 Dec;10(10):1542-1550. doi: 10.1016/j.molonc.2016.09.002. Epub 2016 Sep 20. PMID: 27692894; PMCID: PMC5423127.

Frentzas S, Simoneau E, Bridgeman VL, Vermeulen PB, Foo S, Kostaras E, Nathan M, Wotherspoon A, Gao ZH, Shi Y, Van den Eynden G, Daley F, Peckitt C, Tan X, Salman A, Lazaris A, Gazinska P, Berg TJ, Eltahir Z, Ritsma L, Van Rheenen J, Khashper A, Brown G, Nystrom H, Sund M, Van Laere S, Loyer E, Dirix L, Cunningham D, Metrakos P, Reynolds AR. Vessel co-option mediates resistance to anti-angiogenic therapy in liver metastases. Nat Med. 2016 Nov;22(11):1294-1302. doi: 10.1038/nm.4197. Epub 2016 Oct 17. PMID: 27748747; PMCID: PMC5104270.

van Dam PJ, van der Stok EP, Teuwen LA, Van den Eynden GG, Illemann M, Frentzas S, Majeed AW, Eefsen RL, Coebergh van den Braak RRJ, Lazaris A, Fernandez MC, Galjart B, Laerum OD, Rayes R, Grünhagen DJ, Van de Paer M, Sucaet Y, Mudhar HS, Schvimer M, Nyström H, Kockx M, Bird NC, Vidal-Vanaclocha F, Metrakos P, Simoneau E, Verhoef C, Dirix LY, Van Laere S, Gao ZH, Brodt P, Reynolds AR, Vermeulen PB. International consensus guidelines for scoring the histopathological growth patterns of liver metastasis. Br J Cancer. 2017 Nov 7;117(10):1427-1441. doi: 10.1038/bjc.2017.334. Epub 2017 Oct 5. PMID: 28982110; PMCID: PMC5680474.

van Dam PJ, Daelemans S, Ross E, Waumans Y, Van Laere S, Latacz E, Van Steen R, De Pooter C, Kockx M, Dirix L, Vermeulen PB. Histopathological growth patterns as a candidate biomarker for immunomodulatory therapy. Semin Cancer Biol. 2018 Oct;52(Pt 2):86-93. doi: 10.1016/j.semcancer.2018.01.009. Epub 2018 Jan 31. PMID: 29355613.

Lazaris A, Amri A, Petrillo SK, Zoroquiain P, Ibrahim N, Salman A, Gao ZH, Vermeulen PB, Metrakos P. Vascularization of colorectal carcinoma liver metastasis: insight into stratification of patients for anti-angiogenic therapies. J Pathol Clin Res. 2018 Jul;4(3):184-192. doi: 10.1002/cjp2.100. Epub 2018 Apr 14. PMID: 29654716; PMCID: PMC6065118.

Barnhill R, Vermeulen P, Daelemans S, van Dam PJ, Roman-Roman S, Servois V, Hurbain I, Gardrat S, Raposa G, Nicolas A, Dendale R, Pierron G, Desjardins L, Cassoux N, Piperno-Neumann S, Mariani P, Lugassy C. Replacement and desmoplastic histopathological growth patterns: A pilot study of prediction of outcome in patients with uveal melanoma liver metastases. J Pathol Clin Res. 2018 Oct;4(4):227-240. doi: 10.1002/cjp2.105. Epub 2018 Aug 23. PMID: 29917326; PMCID: PMC6174621.

Galjart B, Nierop PMH, van der Stok EP, van den Braak RRJC, Höppener DJ, Daelemans S, Dirix LY, Verhoef C, Vermeulen PB, Grünhagen DJ. Angiogenic desmoplastic histopathological growth pattern as a prognostic marker of good outcome in patients with colorectal liver metastases. Angiogenesis. 2019 May;22(2):355-368. doi: 10.1007/s10456-019-09661-5. Epub 2019 Jan 12. PMID: 30637550; PMCID: PMC6475515.

Nierop PMH, Galjart B, Höppener DJ, van der Stok EP, Coebergh van den Braak RRJ, Vermeulen PB, Grünhagen DJ, Verhoef C. Salvage treatment for recurrences after first resection of colorectal liver metastases: the impact of histopathological growth patterns. Clin Exp Metastasis. 2019 Apr;36(2):109-118. doi: 10.1007/s10585-019-09960-7. Epub 2019 Mar 6. PMID: 30843120; PMCID: PMC6445820.

Höppener DJ, Nierop PMH, Herpel E, Rahbari NN, Doukas M, Vermeulen PB, Grünhagen DJ, Verhoef C. Histopathological growth patterns of colorectal liver metastasis exhibit little heterogeneity and can be determined with a high diagnostic accuracy. Clin Exp Metastasis. 2019 Aug;36(4):311-319. doi: 10.1007/s10585-019-09975-0. Epub 2019 May 27. PMID: 31134394; PMCID: PMC6611753.

Latacz E, Caspani E, Barnhill R, Lugassy C, Verhoef C, Grünhagen D, Van Laere S, Fernández Moro C, Gerling M, Dirix M, Dirix LY, Vermeulen PB. Pathological features of vessel co-option versus sprouting angiogenesis. Angiogenesis. 2020 Feb;23(1):43-54. doi: 10.1007/s10456-019-09690-0. Epub 2019 Oct 26. PMID: 31655928.

Nierop PMH, Höppener DJ, van der Stok EP, Galjart B, Buisman FE, Balachandran VP, Jarnagin WR, Kingham TP, Allen PJ, Shia J, Vermeulen PB, Groot Koerkamp B, Grünhagen DJ, Verhoef C, D’Angelica MI. Histopathological growth patterns and positive margins after resection of colorectal liver metastases. HPB (Oxford). 2020 Jun;22(6):911-919. doi: 10.1016/j.hpb.2019.10.015. Epub 2019 Nov 15. PMID: 31735649; PMCID: PMC7888172.

Stremitzer S, Vermeulen P, Graver S, Kockx M, Dirix L, Yang D, Zhang W, Stift J, Wrba F, Gruenberger T, Lenz HJ, Scherer SJ. Immune phenotype and histopathological growth pattern in patients with colorectal liver metastases. Br J Cancer. 2020 May;122(10):1518-1524. doi: 10.1038/s41416-020-0812-z. Epub 2020 Mar 24. PMID: 32205863; PMCID: PMC7217855.

Barnhill R, van Dam PJ, Vermeulen P, Champenois G, Nicolas A, Rawson RV, Wilmott JS, Thompson JF, Long GV, Cassoux N, Roman-Roman S, Busam KJ, Scolyer RA, Lazar AJ, Lugassy C. Replacement and desmoplastic histopathological growth patterns in cutaneous melanoma liver metastases: frequency, characteristics, and robust prognostic value. J Pathol Clin Res. 2020 Jul;6(3):195-206. doi: 10.1002/cjp2.161. Epub 2020 Apr 18. PMID: 32304183; PMCID: PMC7339161.

Höppener DJ, Nierop PMH, Hof J, Sideras K, Zhou G, Visser L, Gouw ASH, de Jong KP, Sprengers D, Kwekkeboom J, Vermeulen PB, Grünhagen DJ, Verhoef C. Enrichment of the tumour immune microenvironment in patients with desmoplastic colorectal liver metastasis. Br J Cancer. 2020 Jul;123(2):196-206. doi: 10.1038/s41416-020-0881-z. Epub 2020 May 18. PMID: 32418992; PMCID: PMC7374625.

Buisman FE, van der Stok EP, Galjart B, Vermeulen PB, Balachandran VP, Coebergh van den Braak RRJ, Creasy JM, Höppener DJ, Jarnagin WR, Kingham TP, Nierop PMH, Sadot E, Shia J, Groot Koerkamp B, Grünhagen DJ, D’Angelica M, Verhoef C. Histopathological growth patterns as biomarker for adjuvant systemic chemotherapy in patients with resected colorectal liver metastases. Clin Exp Metastasis. 2020 Oct;37(5):593-605. doi: 10.1007/s10585-020-10048-w. Epub 2020 Jul 20. PMID: 32691187; PMCID: PMC7497305.

Latacz E, van Dam PJ, Vanhove C, Llado L, Descamps B, Ruiz N, Joye I, Grünhagen D, Van Laere S, Dirix P, Mollevi DG, Verhoef C, Dirix L, Vermeulen P. Can medical imaging identify the histopathological growth patterns of liver metastases? Semin Cancer Biol. 2021 Jun;71:33-41. doi: 10.1016/j.semcancer.2020.07.002. Epub 2020 Jul 28. PMID: 32735852.

Bohlok A, Vermeulen P, Leduc S, Latacz E, Botzenhart L, Richard F, De Schepper M, Geukens T, Lucidi V, Ignatiadis M, Aftimos P, Sotiriou C, Piccart M, Hendlisz A, Van Laere S, Dirix L, Noël JC, Biganzoli E, Larsimont D, Desmedt C, Donckier V. Association between the histopathological growth patterns of liver metastases and survival after hepatic surgery in breast cancer patients. NPJ Breast Cancer. 2020 Dec 18;6(1):64. doi: 10.1038/s41523-020-00209-1. PMID: 33339824; PMCID: PMC7749172.

Lindgren M, Jansson M, Tavelin B, Dirix L, Vermeulen P, Nyström H. Type IV collagen as a potential biomarker of metastatic breast cancer. Clin Exp Metastasis. 2021 Apr;38(2):175-185. doi: 10.1007/s10585-021-10082-2. Epub 2021 Mar 3. PMID: 33655422; PMCID: PMC7987628.

Bohlok A, Duran Derijckere I, Azema H, Lucidi V, Vankerckhove S, Hendlisz A, Van Laethem JL, Vierasu I, Goldman S, Flamen P, Larsimont D, Demetter P, Dirix L, Vermeulen P, Donckier V. Clinico-metabolic characterization improves the prognostic value of histological growth patterns in patients undergoing surgery for colorectal liver metastases. J Surg Oncol. 2021 May;123(8):1773-1783. doi: 10.1002/jso.26466. Epub 2021 Mar 22. PMID: 33751583; PMCID: PMC8251827.

Höppener DJ, Galjart B, Nierop PMH, Buisman FE, van der Stok EP, Coebergh van den Braak RRJ, van Amerongen MJ, Balachandran VP, Jarnagin WR, Kingham TP, Doukas M, Shia J, Nagtegaal ID, Vermeulen PB, Koerkamp BG, Grünhagen DJ, de Wilt JHW, D’Angelica MI, Verhoef C. Histopathological Growth Patterns and Survival After Resection of Colorectal Liver Metastasis: An External Validation Study. JNCI Cancer Spectr. 2021 Mar 21;5(3):pkab026. doi: 10.1093/jncics/pkab026. PMID: 34056541; PMCID: PMC8152695.

Tabariès S, Annis MG, Lazaris A, Petrillo SK, Huxham J, Abdellatif A, Palmieri V, Chabot J, Johnson RM, Van Laere S, Verhoef C, Hachem Y, Yumeen S, Meti N, Omeroglu A, Altinel G, Gao ZH, Yu ASL, Grünhagen DJ, Vermeulen P, Metrakos P, Siegel PM. Claudin-2 promotes colorectal cancer liver metastasis and is a biomarker of the replacement type growth pattern. Commun Biol. 2021 Jun 2;4(1):657. doi: 10.1038/s42003-021-02189-9. PMID: 34079064; PMCID: PMC8172859.

Meyer YM, Beumer BR, Höppener DJ, Nierop PMH, Doukas M, de Wilde RF, Sprengers D, Vermeulen PB, Verhoef C, IJzermans JNM. Histopathological growth patterns modify the prognostic impact of microvascular invasion in non-cirrhotic hepatocellular carcinoma. HPB (Oxford). 2021 Jul 30:S1365-182X(21)00640-7. doi: 10.1016/j.hpb.2021.07.009. Epub ahead of print. PMID: 34393042.

Nierop PM, Höppener DJ, Buisman FE, van der Stok EP, Galjart B, Balachandran VP, Jarnagin WR, Kingham TP, Shia J, Mauer M, Nordlinger B, Julié C, Groot Koerkamp B, Doukas M, Vermeulen PB, Grünhagen DJ, D’Angelica MI, Verhoef C. Preoperative systemic chemotherapy alters the histopathological growth patterns of colorectal liver metastases. J Pathol Clin Res. 2021 Sep 4. doi: 10.1002/cjp2.235. Epub ahead of print. PMID: 34480530.

Starmans MPA, Buisman FE, Renckens M, Willemssen FEJA, van der Voort SR, Groot Koerkamp B, Grünhagen DJ, Niessen WJ, Vermeulen PB, Verhoef C, Visser JJ, Klein S. Distinguishing pure histopathological growth patterns of colorectal liver metastases on CT using deep learning and radiomics: a pilot study. Clin Exp Metastasis. 2021 Sep 17. doi: 10.1007/s10585-021-10119-6. Epub ahead of print. PMID: 34533669.