Bij de meeste patiënten met kanker is de stolling geactiveerd. Deze activatie uit zich in een verhoogd risico op een trombose, een stolsel in een bloedvat. De kennis van dit verband tussen stolling en kanker is al eeuwenoud. Men vindt zeer vroeg in de medische literatuur de beschrijving van patiënten bij wie de waarneming van een bloedstolsel heeft geleid tot de diagnose van kanker. De onderliggende biologie en de klinische relevantie van de relatie tussen stolling en kanker zijn nog steeds onduidelijk. Is stolling louter een neveneffect van kanker of is hier meer aan de hand? Draagt stolling bij aan de snelheid waarmee tumoren groeien en uitzaaiien of metastaseren? Indien stolling een actieve rol zou spelen in de progressie van tumoren kan er gedacht worden aan behandelingen die ingrijpen op de stolling bij patiënten met kanker.

Het team van het Oncologisch Centrum GZA bestudeert al jaren de rol van circulerende tumorcellen in het verloop van kanker. Deze tumorcellen in het bloed hebben een voorspellende waarde voor het optreden van ziekteherval en worden door de oncoloog gebruikt om de snelheid van uitbreiding van de ziekte te beoordelen bij mensen met borst- en prostaatkanker. Het kankeronderzoekslaboratorium van GZA beschikt over het enige toestel dat door de FDA – de Food and Drug Administration van de Verenigde Staten van Amerika – erkend is voor het bepalen van het aantal tumorcellen die circuleren in het bloed, het CellSearch-systeem. Ook zijn de onderzoekers in staat om na deze telling individuele kankercellen te isoleren uit het bloed om zo de eigenschappen van deze cellen te bestuderen.

Het onderzoeksteam heeft 3 belangrijke waarnemingen gedaan die het verband tussen kanker en stolling onderbouwen en suggereren dat beide processen elkaar stimuleren.

Een eerste waarneming is dat merkers van geactiveerde stolling in het bloed verhoogd zijn bij patiënten met kanker met circulerende tumorcellen. Hoe meer circulerende tumorcellen, hoe hoger de waarde van deze merkers. De reden hiervoor kan zijn dat tumorcellen op hun membraan, de buitenzijde van de cel, stoffen dragen die bloedplaatjes en stolling activeren. Het GZA-team heeft inderdaad ook aangetoond dat bloedplaatjes worden ‘opgebruikt’ bij mensen met veel circulerende tumorcellen. Omdat we weten dat stolling van belang is bij de zeer vroege fase van de groei van uitzaaiingen, zou het wel eens kunnen zijn dat de activatie van stolling in de bloedbaan een eerste aanzet is tot de ontwikkeling van uitzaaiingen van kanker.

Een tweede belangrijke waarneming houdt verband met symptomen tijdens het levenseinde bij sommige patiënten met kanker. In uitzonderlijke gevallen ervaren deze patiënten ademnood. De onderzoekers van GZA merkten op dat deze mensen vaak erg veel circulerende tumorcellen hadden. Onderzoek van de longen na overlijden toonde verder aan dat bij deze patiënten er talrijke tumorcellen aanwezig waren in de kleine bloedvaten van de longen en dat die tumorcellen vaak vergezeld waren van een bloedstolsel. Deze bloedstolsel zijn waarschijnlijk de oorzaak van de ademnood, maar zouden ook noodzakelijk kunnen zijn voor tumorgroei in de longen. We krijgen hier een als het ware een versneld process van uitzaaiing te zien. De studie hiervan kan leiden tot een verruimd inzicht in de relatie tussen stolling en kanker.

De onderzoekers hebben trouwens een gelijkaardig fenomeen waargenomen tijdens de studie van levermetastasen. Wanneer levermetastasen na autopsie werden geanalyseerd onder de microscoop, zag men ook hier tumorgroei in de bloedvaten van de lever. Deze groeiwijze werd niet waargenomen in levermetastasen die door de chirurg werden verwijderd tijdens het leven van de patiënt.

Een derde observatie van het onderzoeksteam van GZA houdt ook verband met de groeipatronen van levermetastasen (zie project 2 op deze website ‘De kankercel en zijn omgeving’). In een welbepaald type van metastasen van dikke darmkanker, deze met een ‘desmoplastisch’ groeipatroon, konden de onderzoekers duidelijke fibrine-neerslagen detecteren. Fibrine is het eindprodukt van de stolling en vormt een eerste aanzet tot de ontwikkeling van nieuw steunweefsel dat de tumor gebruikt om te groeien. Fibrine is ook noodzakelijk voor de ontwikkeling van nieuwe bloedvaten in de tumor, ook wel ‘angiogenese’ genoemd. In het andere type van levermetastasen, dat niet geassocieerd is met angiogenese, zagen de onderzoekers geen fibrine. Dit verschil aangaande stollingsactivatie tussen beide types van levermetastasen is intrigerend en onverklaard en vraagt dus om meer onderzoek.

De volgende stappen van het onderzoek naar de interactie tussen stolling en kanker hebben daarom tot doel om twee belangrijke vragen te beantwoorden.

1. Hoe kan men verklaren dat in een leveruitzaaiing van één patient de tumorgroei gepaard gaat met stolling terwijl bij een andere patiënt de tumorcellen in staat zijn om zonder begeleidende stolling te groeien? 

   Wellicht is de biologie onderliggend aan deze twee groeiwijzen erg verschillend, wat zou kunnen betekenen dat niet voor beide patiënten eenzelfde behandeling kan worden ingesteld. Door onderzoek van sneden van de metastasen onder de microscoop na aankleuren van merkers van stolling zal getracht worden om meer inzicht te krijgen in deze heterogeniteit.

2. Een tweede belangrijke vraag gaat over de stolling en de circulerende tumorcellen. Hoe activeert een circulerende tumorcel de stolling? Zijn er circulerende tumorcellen die de stolling niet activeren? Zijn er ook hier verschillen tussen patiënten en wat betekent dit dan voor de prognose en de behandeling?

Om deze vragen te beantwoorden zullen circulerende tumorcellen geïsoleerd worden met het CellSearch-systeem om dan via de studie van merkers na te gaan hoe de interactie met bloedplaatjes verloopt en welke activatoren van stolling al dan niet aanwezig zijn op deze tumorcellen.

• Erasmus University Medical Center, Rotterdam, Nederland
• KU Leuven, Leuven, België

Salgado R, Vermeulen PB, Benoy I, Weytjens R, Huget P, Van Marck E, Dirix LY. Platelet number and interleukin-6 correlate with VEGF but not with bFGF serum levels of advanced cancer patients. Br J Cancer. 1999 May;80(5-6):892-7. doi: 10.1038/sj.bjc.6690437. PMID: 10360671; PMCID: PMC2362300.

Dirix LY, Salgado R, Weytjens R, Colpaert C, Benoy I, Huget P, van Dam P, Prové A, Lemmens J, Vermeulen P. Plasma fibrin D-dimer levels correlate with tumour volume, progression rate and survival in patients with metastatic breast cancer. Br J Cancer. 2002 Feb 1;86(3):389-95. doi: 10.1038/sj.bjc.6600069. PMID: 11875705; PMCID: PMC2375200.

Salgado R, Benoy I, Weytjens R, Van Bockstaele D, Van Marck E, Huget P, Hoylaerts M, Vermeulen P, Dirix LY. Arterio-venous gradients of IL-6, plasma and serum VEGF and D-dimers in human cancer. Br J Cancer. 2002 Dec 2;87(12):1437-44. doi: 10.1038/sj.bjc.6600655. PMID: 12454774; PMCID: PMC2376277.

Kraan J, Sleijfer S, Strijbos MH, Ignatiadis M, Peeters D, Pierga JY, Farace F, Riethdorf S, Fehm T, Zorzino L, Tibbe AG, Maestro M, Gisbert-Criado R, Denton G, de Bono JS, Dive C, Foekens JA, Gratama JW. External quality assurance of circulating tumor cell enumeration using the CellSearch(®) system: a feasibility study. Cytometry B Clin Cytom. 2011 Mar;80(2):112-8. doi: 10.1002/cyto.b.20573. Epub 2010 Nov 10. PMID: 21337491.

Peeters DJ, Van den Eynden GG, van Dam PJ, Prové A, Benoy IH, van Dam PA, Vermeulen PB, Pauwels P, Peeters M, Van Laere SJ, Dirix LY. Circulating tumour cells in the central and the peripheral venous compartment in patients with metastatic breast cancer. Br J Cancer. 2011 Apr 26;104(9):1472-7. doi: 10.1038/bjc.2011.122. Epub 2011 Apr 5. PMID: 21468046; PMCID: PMC3101936.

Peeters DJ, Brouwer A, Van den Eynden GG, Rutten A, Onstenk W, Sieuwerts AM, Van Laere SJ, Huget P, Pauwels P, Peeters M, Vermeulen PB, Dirix LY. Circulating tumour cells and lung microvascular tumour cell retention in patients with metastatic breast and cervical cancer. Cancer Lett. 2015 Jan 28;356(2 Pt B):872-9. doi: 10.1016/j.canlet.2014.10.039. Epub 2014 Nov 4. PMID: 25449778.

Luc Y. Dirix, Steffi  Oeyen,  Andy Buys, Vincent Liégois, Annemie Prové, Tom Van De Mooter, Steven Van Laere, Peter B. Vermeulen. Coagulation/Fibrinolysis and Circulating Tumor Cells in Patients with Advanced Breast Cancer. Breast Cancer Research and Treatment. In press